□田远

   怀孕中的疑问
    龙女士在怀孕30周时，做了一次常规的胎儿超声检查，结果显示胎儿的头围小于自述孕周2.2个标准差（-2.2SD）。对于孕期超声检查结果，通常认为胎儿头围小于2个标准差（-2SD）时，存在发生小头畸形的风险。因此，医生对这个结果有所关注，并建议进行进一步的产前检测。虽然胎儿的头围仅比标准下限略低，但是为了确保胎儿的健康，医生仍决定为龙女士进行胎儿全外显子组测序，以进一步确认胎儿是否存在致病基因变异。
    龙女士对基因检测结果充满忐忑，希望通过基因检测可以排除胎儿患有遗传性疾病的风险。然而，最终的检测结果却让她感到震惊：胎儿被检测出存在ACTG1基因的新发变异，且这一变异与Baraitser-Winter脑额面综合征（一种先天性遗传性疾病）2型相关。这好似晴天霹雳，让龙女士震惊不已。为什么胎儿的头围比标准下限略低，就会与如此严重的遗传性疾病联系在一起？这让她开始思考，是否所有“软指标”异常（指的是胎儿期超声发现的除结构畸形外的其他异常指标，如胎儿颈后透明层厚度超过正常值、长骨短、头围小等）的检查结果背后，都隐藏着遗传性疾病风险？
    Baraitser-Winter脑额面综合征概述
    Baraitser-Winter脑额面综合征是一种罕见的先天性遗传性疾病，主要表现为特征性的颅面畸形和不同程度的智力障碍。该病属于多重先天性畸形综合征。迄今为止，全球获得Baraitser-Winter脑额面综合征分子诊断的患者不到100人。该病发病率极低，主要特征包括颅面畸形（突出的额脊、三角头畸形、眼间距过宽和眼睑下垂等）和智力发育迟缓（轻度至中度）。此外，许多患者还有神经性耳聋、视网膜缺损、癫痫、先天性心脏缺陷、肾脏畸形等并发症。
    Baraitser-Winter脑额面综合征的致病基因主要是ACTB基因和ACTG1基因。其中，ACTB基因变异导致Baraitser-Winter脑额面综合征1型，占比约为55%；ACTG1基因变异则导致2型，占比约为35%；不到10%由未知因素引起。这两种基因的变异都属于功能获得致病机制，因此只有错义变异、框内变异或聚集于3’末端区域（位于外显子5和外显子6）的功能丧失变异才可能导致疾病。
    Baraitser-Winter脑额面综合征的临床特征
    Baraitser-Winter脑额面综合征的临床特征非常典型，尤其是颅面畸形。几乎所有患有该病的患者都会出现不同程度的颅面畸形，主要表现为突出的额脊或三角头畸形（约65%）、双眼间距较宽（约95%）、双侧眼睑下垂（约90%），以及眉毛呈拱形（约90%）。此外，患者的鼻子通常比较宽、短、厚且上翘，鼻尖大而扁平（约85%）；嘴巴宽大且嘴角下垂，下唇外翻（约45%）。有的患者甚至可能会出现唇腭裂（约10%）。尽管这些面部特征在大多数患者中较为明显，但是也有少数患者的颅面特征较轻微，甚至让人难以察觉。
    除了面部特征，Baraitser-Winter脑额面综合征还伴有明显的智力障碍和发育迟缓。约95%的患者在发育过程中会出现不同程度的智力障碍，通常为轻度至中度智力障碍。脑畸形是该病的另一个显著特征，患者常表现为脑回增厚（特别是额叶和中央部位增厚）和皮层下带状异位（约61%）。此外，脑室周围异位和胼胝体异常等脑部结构性改变也较为常见。对于这些患者来说，智力发育迟缓的程度通常与脑畸形的严重程度相关。那些患有较为严重脑畸形的患者，往往会有更为严重的智力障碍。而对于一些程度较轻的患者来说，智力障碍可能较为轻微，甚至可以通过早期干预获得一定改善。
    值得注意的是，约50%的Baraitser-Winter脑额面综合征患者在出生时会有轻度的小头畸形，且小头畸形可能是唯一能在产前超声检查中被观察到的表型。尽管小头畸形的程度通常较轻（仅在出现无脑畸形时才可能变得严重），但是它仍可作为Baraitser-Winter脑额面综合征胎儿期早期诊断的警示信号。
    遗传咨询与产前诊断
    Baraitser-Winter脑额面综合征是一种常染色体显性遗传性疾病。
    大多数Baraitser-Winter脑额面综合征患者是由于ACTB基因或ACTG1基因的新发变异导致的，但在少数家庭中，可能存在遗传自父母的情况。这种情况通常是因为父母存在生殖系嵌合（父母体内的细胞部分含有致病变异），从而导致遗传性疾病的传递。如果父母的基因检测未发现致病变异，对于胎儿，大多数情况下可推测是发生了新发变异；如果在父母中发现ACTB基因或ACTG1基因的致病变异，那么他们以后再怀孕时可以通过产前基因检测或植入前基因检测进行风险评估和诊断。
    对于Baraitser-Winter脑额面综合征，临床诊断通常依赖于基因检测。虽然一些较为严重的脑畸形如巨脑回畸形或无脑回畸形也可能在产前通过超声检查发现，但是由于这些严重的脑畸形表型在该病中发生率较低，而大部分脑畸形仅为较轻微的脑回增厚或皮层下带状异位，因此这些表型在产前往往难以通过影像学检查被发现。因此，在产前诊断中，对超声检查的“软指标”异常都应该引起足够的重视。胎儿头围偏小-2SD虽然可能只是一个看似轻微的指标，却可能是Baraitser-Winter脑额面综合征的一个早期信号。通过基因检测，尤其是在早期阶段发现潜在的致病变异，可以帮助医生及时识别风险，提示对孕妇进行更详细的疾病评估，从而作出更有利于胎儿健康的决策。（作者供职于郑州大学第三附属医院医学遗传与产前诊断科）