——记郑大一附院首席科学家、生物细胞治疗中心主任张毅
本报记者 常 娟

张毅

向最强者学习

      1981年，张毅从南阳市方城县的一个小村庄走出来，到河南医学院（现为郑州大学河南医学院）学习。张毅坦言，那时的自己并没有特别远大的志向，只是把医生当成一门谋生的职业。读研期间，张毅初步涉猎了细胞治疗，产生了浓厚的兴趣。后来，在北京医科大学人民医院学习和工作期间，在北京医科大学人民医院肝炎研究所所长王宇的带领下，在中国科学院院士陈慰峰的指导下，张毅开始真正接触细胞治疗。
    那时，中国的细胞治疗技术尚处于起步阶段，而国外的细胞治疗技术正在强势发展中。
    “要向最好者学”。秉持这一理念，张毅来到世界顶尖的肿瘤研究所——国际细胞病理研究所和路德维格癌症研究所布鲁塞尔分所深造。在那里，张毅在诺贝尔奖获得者克里斯汀·德·迪夫、美国国家科学院院士蒂埃里·博恩和人类第一个T细胞识别的肿瘤抗原的发现者皮埃尔·范德布鲁根等人的精心指导下，顺利攻读博士学位后，完成博士后研究。后来，张毅又到美国继续深造，并获得芝加哥大学研究型助理教授和南卡医科大学助理教授职位，建立独立的细胞治疗和免疫治疗研究室，申请并主持多项美国国立卫生研究院和美国癌症基金会的科研项目。其中，他以第一完成人发现的黑色素瘤抗原获得3项国际专利，经转化后每年产生经济效益约1700万美元。

从0到1

      尽管身在异国他乡，生活条件优渥，张毅却始终难忘故土，牵挂着家乡父老乡亲的安康。
    2010年，几经波折，张毅回到郑州大学第一附属医院。没有实验室，就打报告，一切从零开始；没有队伍，就自己一个人做实验……从1人到2人，再到现在的百人，其间面临着诸多困难，张毅始终没有放弃。在历任院领导的支持和关怀下，他组建了国内一流的生物细胞治疗团队，并成立了河南省肿瘤免疫与生物治疗重点实验室、细胞治疗河南省工程实验室、河南省转化医学中心、河南省肿瘤免疫治疗工程技术研究中心、河南省肿瘤免疫与生物治疗国际联合重点实验室、河南省肿瘤免疫治疗重点实验室以及郑州大学干细胞临床研究中心等多个临床与转化研究平台。
    以“T细胞功能改造”“免疫治疗技术的临床转化”和“靶向肿瘤免疫微环境增强抗肿瘤免疫治疗效果”为三大主要研究方向，张毅带领团队开展了大量具有创新性和转化前景的科研工作，取得了一系列成果。比如：开展创新性基础研究，系统阐明免疫微环境调控肿瘤进展的作用及分子机制，为靶向免疫微环境改善肿瘤治疗效果提供了坚实的理论基础；揭示肿瘤抑制抗肿瘤免疫细胞功能的新机制，提出增强抗肿瘤免疫反应的新靶点和新方向，为提高免疫治疗效果提供了重要理论依据；聚焦肿瘤免疫细胞治疗，围绕“卡脖子”问题，利用合成生物学新概念和基因编辑新技术等，研发了具有完全自主知识产权的肿瘤治疗新技术和新方案……
    截至目前，张毅团队共承担国家自然科学基金项目48项以及国家重点研发计划重点专项7项；发表文章300余篇，其中SCI（《科学引文索引》）论文276篇、中文核心期刊文章102篇。

站在前沿

      深耕细胞治疗领域30多年，张毅说，自己最欣慰的事情有两件：一是细胞治疗不再是单纯的基础研究，临床应用前景越来越广阔，可以真正造福广大患者；二是我国攻克了欧美国家的“卡脖子”技术，站在了全球细胞治疗的前沿。
    什么是细胞治疗？简单来说，就是利用患者自体（或异体）的成体细胞（或干细胞），对组织、器官进行修复的治疗方法。自1931年医学专家首次成功采用细胞疗法到现在，已经过去了90多年。
    目前，细胞疗法已经被批准用于血液系统肿瘤，如淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。对于实体肿瘤，细胞治疗新药的研发正在推进中。除了应用于肿瘤，细胞疗法的适用范围延伸到自身免疫性疾病和神经退行性疾病，如系统性红斑狼疮、帕金森综合征等。
    2024年10月，张毅团队和郑州大学第一附属医院神经内科许予明团队及相关企业联合开启渐冻症患者Treg细胞（首款调节性T细胞）鞘内注射临床研究。该研究创新性地采用脊髓鞘内注射技术，是全球首次实施Treg细胞的鞘内给药，能直接将Treg细胞输送至病灶部位，吸引了众多渐冻症患者的密切关注。截至目前，相关临床研究正在平稳进行。
    今年1月2日，国家药品监督管理局批准我国首款干细胞治疗药品艾米迈托赛注射液上市。这是一种罕见病治疗药物，用于治疗14岁以上以消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病，标志着国内干细胞商业化元年的正式开启。在此之前，《自然》杂志发布了2024年十大科学人物，我国有细胞治疗领域科学家入选。这名科学家为中国人民解放军海军军医大学医生，他利用供体来源的基因编辑T细胞，成功治疗了毁灭性的自身免疫性疾病，为前沿的CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）的批量生产带来了希望。全球已经上市的12款CAR-T细胞疗法中，6款来自中国，占全球的54%……
    “这些都标志着在全球细胞治疗的赛道上，我们走到了前排，站在了全球细胞治疗的前沿。”说起我国细胞治疗的现状，张毅的眼里透着光，言语间难掩兴奋。

瞄准最难点

      在肿瘤治疗领域，细胞疗法作为一种革命性的免疫治疗方法，已经在血液肿瘤治疗中取得了显著成效，但在实体肿瘤治疗中还存在临床有效率低和治疗安全性差等问题。
    “实体肿瘤占所有肿瘤的90%以上。若实体肿瘤的治疗未被攻克，则不能说细胞治疗取得实质性突破。”张毅说。因此，他带领团队围绕这一领域，做了大量工作。
    他们开展创新基础研究，发现了肿瘤影响机体免疫的新机制和新途径，不仅系统阐明了免疫微环境调控肿瘤进展的作用及分子机制，为靶向免疫微环境改善肿瘤治疗效果提供了坚实的理论基础，而且揭示了肿瘤抑制抗肿瘤免疫细胞功能的新机制，提出了增强抗肿瘤免疫反应的新靶点和新方向，为提高免疫治疗效果提供了重要理论依据。他们还发现了肿瘤影响人体造血功能的新机制和关键分子，在国际上首次阐明肿瘤影响造血干细胞分化的分子途径。
    他们聚焦肿瘤免疫和细胞治疗，围绕“卡脖子”问题，利用合成生物学新概念和基因编辑新技术等，首次创建通过调控蛋白质稳定性降低免疫抑制分子表达而提高免疫细胞抗肿瘤功能的新技术，建立能够增强免疫细胞干性和抗肿瘤功能的新型免疫细胞因子及创新培养方案，为提高肿瘤免疫治疗的有效性和安全性提供了新策略和新途径。
    仅2024年，张毅团队进行的临床试验项目就有9项，包括创新型基因修饰技术工程化T细胞、调节性T细胞等临床试验，探索新型联合治疗模式及新型给药方式的研究。研究病种包括恶性肿瘤、渐冻症、系统性红斑狼疮等疾病。其中，在一项与风湿免疫科合作的应用CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮合并难治性免疫性血小板减少的临床研究中，一例患者经治疗后症状得到缓解，并接受一年多的随访。这是目前有报道的CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮合并难治性免疫性血小板减少首例随访超一年的患者。
    “我们还为3例渐冻症患者成功完成鞘内细胞注射。”张毅说。
    此外，针对免疫细胞治疗费用高、培养时间长等难题，张毅带领团队做了大量研究。去年，张毅作为研究者发起了一项“靶向CD19（B淋巴细胞表面特异性表达的一种跨膜糖蛋白）的体内自装备CAR-T细胞疗法治疗复发性、难治性B细胞恶性肿瘤”的创新型临床研究，其中一例高肿瘤负荷的复发性、难治性弥漫大B细胞淋巴瘤受试者在接受治疗后获得完全缓解。这不仅给复发性、难治性B细胞淋巴瘤患者带来了新的希望，而且简化了制备工艺和治疗流程，大大降低了生产成本。

二次创业

     2024年10月，由河南省医学科学院牵头组建的中原细胞和免疫治疗实验室揭牌。该实验室的主要研究方向为基于单细胞大数据和多种前沿生物技术发现治疗新靶点、新型细胞和抗体治疗药物研发、面向免疫治疗的伴随诊断技术开发，聚焦免疫治疗诸多难题，推动免疫学前沿技术赋能医药产业，支撑河南省乃至全国免疫治疗产业集群发展。
    中原细胞和免疫治疗实验室组建后，张毅有了新身份——实验室执行主任和法人。“实验室承担着科研成果的临床转化任务，对于我来说既是压力，又是动力，基本上相当于二次创业了。”张毅身上的担子更重了，不仅要搭建实验室行政团队，还要推进创新药物研发，带领团队争分夺秒地工作。
    事实上，张毅团队在临床研究成果转化上颇有建树。2022年6月，该团队利用自主研发的多项CAR-T细胞治疗新技术，与赛德特生物制药有限公司签署技术转让协议，成果转化总金额超过了8000万元，创造了河南省技术转让额新纪录。2024年12月，该团队自主研发的“代谢增强型CAR-T细胞治疗创新技术”获得2024年度中国生物医药产业链创新风云榜“年度转化前景成果奖”。该奖是行业内最全面的评选奖项之一，也是生物医药产业创新与转化领域的风向标奖项。
    “‘研究—转化—应用’是我们团队一直秉持的基本思想。我们将利用中原细胞和免疫治疗实验室，开展前沿的细胞治疗技术研发和产业转化，研发出一类细胞治疗原创新药。”张毅说。
    除了临床研究成果转化，张毅团队还主持多项创新临床研究，并牵头制定了CAR-T细胞治疗专家共识，提高了我国免疫治疗临床实践的规范性和科学性。

      谈及当科学家的初衷，张毅说是对拯救生命的渴望及对生物细胞治疗的好奇。
    “在研究生阶段，我有幸接触到很多顶尖科学家，他们身上有一个共性——严谨求实、大胆创新，对我的影响非常大。和他们共事，强化了我作为医生的责任感，加深了我对生活的理解。”张毅说。疾病的诊治特别是实体肿瘤的诊治包括解析生物学特性、制定多样化的治疗方案和为患者提供心理支持，这为科学家提供了无限可能，自己一直被这个领域的挑战和深刻的本质所吸引。
    张毅常常教育学生，科研工作允许失败，但绝不允许造假。“如果某个数据造假了，别人拿这个结果去治疗患者，带来的后果轻一点是不负责任，重一点就是谋财害命。所以，我要求我们团队所有的科研结果必须是真实的。”张毅说。
    接受记者采访时，张毅带的一位博士研究生进来沟通研究课题。张毅不停地询问他创新点是什么，并和他讨论创新点的逻辑性，可能会出现什么样的结果及实验过程中的注意事项。
    “创新很难，我们常常针对某一点反复讨论，我也常常带着我的学生们进行头脑风暴。”张毅感慨地说道。他的团队有个“胡说八道俱乐部”，每个月都会开展活动。学生们常常准备两三张幻灯片，天马行空地想象或讲解自己对这个领域的理解，无论对错，一起讨论，很多创新项目由此被发现。
    “参加学术会议时，我鼓励我的研究生们积极提问，特别是向业内的大专家提问，勇敢说出自己的想法，不惧怕权威。”张毅经常鼓励自己的学生们走出舒适区，拥有各种各样的经历，并在职业生涯早期探索不同的学科。在早期积累不同的经验，就像连接不同的“点”，这些丰富多元的经历会相互交织、融会贯通，化作创造力与创新的源泉，在科学探索的征程中，助力研究者搭建起全新的知识桥梁，实现从量变到质变的突破。

甘为人梯

      在与顶尖科学家共事中，张毅学到了他们发扬学术民主、甘为人梯、奖掖后学的精神。因此，张毅积极言传身教，大力破除论资排辈、圈子文化，鼓励年轻人勇于创新和深造，让青年才俊脱颖而出。
    回国创业初期，在很困难的情况下，张毅毅然推荐研究员李峰到美国匹兹堡大学进行为期3年的学习。2024年，李峰荣获河南省杰出青年称号，获得河南省临床医学科学家项目。李峰学成回来没多久，研究员杨黎到美国芝加哥作访问学者。2024年，杨黎晋升为二级教授，并入选“全球前2%顶尖科学家榜单”。2015年，副研究员张震到比利时作访问学者，2024年亦入选“全球前2%顶尖科学家榜单”。
    在繁忙的临床和科研工作之余，张毅团队还承担着教学工作。有的承担着郑州大学第一附属医院本科生和硕士生的《医学伦理学》的教学任务，有的承担着本科生的《肿瘤学》相关课程教学任务，有的为博士研究生开设了《科技成果转化及创新创业》课程……
    “截至目前，我们已经培养了150多名硕士研究生、博士研究生及博士后，他们分散在世界各地，已经成为细胞治疗领域的中坚力量。”张毅一脸骄傲地说，“我们的学生很抢手。每年都有很多同行给我打电话，抢着要我们的学生去工作。”
    苏联作家尼古拉·奥斯特洛夫斯基的《钢铁是怎样炼成的》里面有这样一句话：“一个人的一生应该是这样度过的：当他回首往事的时候，不会因为虚度年华而悔恨，也不会因为碌碌无为而羞耻”。张毅把这句话奉为人生信条。
    虽已年近花甲，但他仍像星斗，在岁月的苍穹中，循着梦想的轨迹，无畏前行，留下一路熠熠星光。

传承·分享

   师道如光，照我前行。十几载春秋流转，张毅老师始终是穿透我科研迷雾的灯塔。在硕士研究生学习期间，我时常深夜被张老师的电话惊醒：“文章返修还不够完美，现在来实验室”。那些提心吊胆准备汇报的凌晨、寝食难安通宵补实验的周末，被他用“数据必须比质疑多垒十层”的执念淬炼成铠甲。在肿瘤免疫学领域深耕的岁月里，他铸就了我永不停歇的科研印记：从节假日清晨的实验室讨论会上分享课题进展到严冬深夜的读书报告会上逐行解析顶刊文献，他亢奋的工作状态激励着身边的每一个人，也将我从科研“小白”锻造成能在国家癌症中心独立主持科研项目的青年学者。而今我带领小组攻关肺癌精准诊疗时，他“不妥协光环，不遗忘细节”的训诫仍响在耳畔。那些曾令我战战兢兢的紧迫感，早已内化为学术血脉里的条件反射。
    以师为镜，见天地众生。他示范了科学家应有的姿态：在实验室里追求极致，在学术圈外保持纯粹。那些国际会议后行李箱里厚厚的文献笔记、凌晨2点依然与我们讨论课题的身影、烩面馆里对我职业发展规划的建议和殷殷期盼，让我对“师者”有了更深刻的理解——既要有攀登科学高峰的孤勇，更需怀哺育后来者的赤诚。如今指导年轻学生时，我总不自觉地复刻他的方法：确定个性化培养方案、定期面对面研讨、利用实验台旁的“西瓜时间”。落其实者思其树，饮其流者怀其源。这份超越时空的师生情，早已编码成我学术DNA（脱氧核糖核酸）里的保守序列，在代际传承中永恒表达。
    ——中国医学科学院肿瘤医院、国家癌症中心胸外科主治医师张超奇

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