□汪新茹

   肿瘤免疫治疗是一种新型抗肿瘤疗法，与传统手术、放疗、化疗、靶向、内分泌治疗的原理大不相同。它借助人体自身免疫系统杀伤肿瘤，免疫系统就像守护身体的军队，正常时能识别并清除癌变细胞。
作用原理
    免疫系统的正常工作机制 在正常状态下，免疫系统能区分自身免疫与非自身免疫，有识别和清除非自身免疫的能力。肿瘤细胞释放抗原并递呈到淋巴结后，淋巴系统产生T细胞，T细胞迁移到肿瘤处识别并杀伤肿瘤细胞。免疫检查点是免疫反应中调节T细胞受体抗原识别的信号。若把T细胞比作消灭肿瘤细胞的“战斗部队”，免疫检查点分子就是T细胞的“哨兵”，“战斗部队”靠它发现并消灭“敌人”。一旦“哨兵”失灵，肿瘤细胞就会逃逸并恶化病情。
    PD-1和PD-L1的“刹车”机制与免疫逃逸 PD-1（程序性死亡受体1）和PD-L1（细胞程序性死亡配体1）这对蛋白在正常细胞和免疫细胞间形成“刹车”机制，防止免疫细胞误伤正常细胞。但是，有些肿瘤细胞会表达大量PD-L1蛋白，与免疫细胞表面的PD-1结合，传递错误信号，让免疫细胞误认肿瘤细胞为是“好细胞”，从而抑制免疫细胞攻击肿瘤细胞，实现免疫逃逸。
    PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的作用方式 PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂打破免疫抑制状态，强行拆开T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面PD-L1的结合，解除免疫抑制，使免疫细胞恢复免疫功能重新攻击肿瘤细胞。
适用性
    综合评估的必要性 患者是否适合肿瘤免疫治疗需要综合考虑多种因素，由医疗专家根据具体情况决定。特定肿瘤可能需要特定免疫检测辅助确定治疗方案，患者接受免疫治疗前应进行全面评估。
    肿瘤类型与免疫状态的考量 肿瘤类型方面，黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤等对免疫治疗更加敏感，它们突变负荷较高或肿瘤微环境更利于免疫细胞发挥作用，很多肿瘤也有免疫联合化疗的适应证。免疫状态检测方面，分子标志物检测可以帮助医生进行评估。PD-L1表达高、微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷、肿瘤突变高负荷、肿瘤组织有大量免疫细胞浸润、年龄小、体力状态好的患者，更有可能从免疫治疗中获益。临床中PD-L1表达＞1%可以使用PD-1/PD-L1抑制剂，PD-L1表达率≥50%为高表达，表达率越高疗效可能越好，且机体免疫环境完整时免疫治疗效果较好。免疫治疗已经从晚期后线提至晚期一线，甚至围手术期治疗，早期肿瘤患者手术前免疫治疗可以缩小肿瘤和降低复发转移风险。化疗、放疗耐药或病情进展且未接受过免疫治疗的，患者经过评估后也可以选择合适的免疫治疗方案。
毒副作用
    毒副作用的存在与特点 很多患者认为免疫治疗无副作用，这是错误的认识。免疫检查点抑制剂作用于免疫系统，其毒副作用不同于传统放疗、化疗和靶向治疗，理论上可以发生在任何组织和器官。常见的有皮肤、内分泌、肝脏、胃肠道、肺，以及输注反应等，神经、血液、肾脏、心脏和眼的不良反应较为少见。不良反应多在治疗后1个月~6个月出现，多数患者症状较轻，除了内分泌系统的不良反应能长期存在，多数可以逆转或为暂时性反应。严重不良反应虽然发生率较低，但是后果严重（如免疫相关性心肌炎病死率高达50%）。
    高危人群与全程监测 使用2种或2种以上的免疫治疗药物，以及有自身免疫病史的患者是发生不良反应的高危人群。治疗前，医生要评估患者不良反应的易感性，重视基线检查，排除自身免疫性疾病和严重心肺功能障碍后才可使用免疫疗法；治疗中要密切监测和鉴别患者的症状是药物副作用引起的，还是疾病本身的症状；治疗结束后，在疾病稳定期也要考虑迟发性不良反应，停药后第1年每3个月评估1次，之后每6个月评估1次。
    （作者供职于郑州大学第一附属医院药学部）