L-TIL治疗PD-1抗体耐药患者
□张 勇  文/图

河南省肿瘤医院免疫治疗科近期开展了一项“液体肿瘤浸润淋巴细胞治疗抗PD-1抗体（一种重要的免疫抑制分子）治疗失败的晚期恶性肿瘤的单臂单中心临床研究”。前期，我们曾应用液体肿瘤浸润淋巴细胞（ L-TIL）治疗了4例PD-1抗体耐药肿瘤患者，其中3例出现了明显的肿瘤缩小。

病例一
    患者为男性，48岁，2017年10月，因体检发现“左肾占位并肺部多发结节”在青岛一家医院进行左肾根治性切除术，根据术后病理检查结果，被诊断为肾透明细胞癌，接受舒尼替尼靶向治疗。2018年2月，患者做CT检查，结果显示双肺结节较以前增大。患者停用舒尼替尼，改用中药及间断口服卡铂替尼治疗2个多月，效果不佳。
    患者2018年5月到河南省肿瘤医院免疫治疗科治疗，被诊断为“左肾癌术后靶向治疗后肝肺转移”，参加了“R-CIK细胞（非特异扩增的T淋巴细胞）联合抗PD-1抗体治疗靶向治疗失败的肾透明癌单臂单中心临床研究”，治疗2个多月后肿瘤明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。
    患者继续治疗9个月后，2019年2月CT复查结果显示，肺部肿块较以前进展；退出临床研究后改用“阿西替尼联合PD-1抗体（奥德武）”方案治疗，1个多月后肿瘤又出现明显缩小，疗效达PR；治疗效果持续6个月后，患者的肿瘤又出现了进展。
    2019年9月，患者在河南省肿瘤医院免疫治疗科应用L-TIL细胞治疗，具体治疗方案为：继续按原方案进行PD-1抗体治疗，L-TIL细胞每3周一个治疗量静脉回输。应用L-TIL细胞治疗2个周期后，影像学检查结果显示肺部转移瘤明显缩小，疗效评价为部分缓解。目前，患者的肿瘤已持续缓解7个月，在治疗过程中未出现明显不良反应。
    这名肾癌患者接受PD-1抗体治疗后肿瘤出现进展，4个周期L-TIL治疗后肺及纵隔转移瘤明显缩小（见图1）。
病例二
    患者为女性，34岁，2015年9月在洛阳一家医院进行右上臂肿物切除术，术后被诊断为恶性黑色素瘤，应用干扰素治疗近一年。2016年8月，患者出现头晕，做CT检查，结果发现颅内占位；到北京一家医院进行脑部肿物切除术，病理报告为右颞叶恶性黑色素瘤。术后等身体恢复后，患者到北京另外一家医院进行“替莫唑胺+顺铂+恩度”化疗3个周期，效果不佳。
    2017年1月，患者参加一项“考察重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液在标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤患者中的有效性和安全性的开放、多中心、单臂、Ⅱ期临床研究”，应用拓益每千克体重3毫克、两周一次静脉输注治疗。治疗4个周期后，影像学检查结果显示肿瘤明显缩小，疗效为部分缓解。疗效持续15个月后，肺部肿瘤再次增大，评价为疾病进展后退出临床研究。
    2019年4月，患者又参加一项“白蛋白紫杉醇+卡铂+恩度对照紫杉醇+卡铂治疗PD-1失败晚期黑色素瘤的随机对照、开放、多中心临床试验”，具体用药：紫杉醇270毫克每平方米体表面积，化疗第一天使用；卡铂AUC（时间曲线下面积）=5，第一天使用；21天为一个化疗周期。治疗2个周期后，患者疗效评价为疾病进展，遂退出该项临床研究。
    2019年11月，患者到河南省肿瘤医院免疫治疗科应用L-TIL细胞治疗。具体用药方案为：PD-1抗体（健痊得）200毫克每21天一次静脉回输，L-TIL细胞每3周一个治疗量静脉回输。应用L-TIL细胞治疗4个周期后，影像学检查结果显示肺部转移瘤几乎完全消失，疗效评价为部分缓解。目前，患者肿瘤已持续缓解5个月，在治疗过程中未出现明显不良反应。
    这名恶性黑色素瘤患者接受PD-1抗体治疗后肿瘤出现进展，4个周期L-TIL细胞治疗后胸部肿瘤明显缩小（见图2）。
病例三
    男，56岁，2017年12月因腹股沟淋巴结肿大，入住河南省肿瘤医院普外科。CT检查结果显示：1.左锁骨上、左侧颈后部脂肪间隙、左上纵隔、腹膜后、右侧腹股沟及两侧髂血管旁多发肿大淋巴结，淋巴瘤？2.右肺上叶、左肺下叶胸膜下有微小结节。患者接受进行右侧腹股沟淋巴结切除活检术，术后病理报告为恶性黑色素瘤。
    患者转入河南省肿瘤医院免疫治疗科治疗，进行肿瘤基因检测，发现BRAF基因（一个影响肿瘤药物使用效果的基因）V600E（密码子600）出现点突变。2018年1月，患者接受PD-1抗体（健痊得）治疗，治疗3个周期后，CT检查结果显示：1.左锁骨上、左侧颈后部脂肪间隙、左上纵隔、腹膜后、右侧腹股沟及两侧髂血管旁多发肿大淋巴结，部分较以前缩小，部分较以前略大。2.右肺上叶、左肺下叶胸膜下有微小结节，部分与以前相仿，部分较以前显示不清。继续给予健痊得治疗半年后，患者肝脏出现多发转移瘤，遂停用PD-1抗体。
    患者于2018年6月开始应用维莫菲尼靶向治疗，一个半月后CT检查结果显示肿瘤缩小，疗效评价为部分缓解。患者在家服药期间曾因不良反应自行停用维莫菲尼，后调整剂量继续服用。
    在应用维莫菲尼期间，患者2018年9月出现左锁骨上淋巴结增大，在河南省肿瘤医院放疗科进行局部放疗；2019年7月因腹膜后淋巴结肿大，在河南省肿瘤医院介入科进行离子植入治疗；2019年9月CT复查结果显示，除离子植入的病灶较以前缩小外，其余病灶均增大，且脑部出现新发转移灶，遂停止维莫菲尼治疗。
    2019年9月24日至10月24日，患者又到河南省肿瘤医院免疫治疗科化疗2个周期，化疗方案为：达卡巴嗪0.5克，第一天至第五天；顺铂30毫克，第一天至第四天。
    在化疗间歇期，患者于2019年10月8日在郑州一家医院行颅内肿瘤伽马刀治疗。化疗2个周期后，患者全身多发转移病灶较以前增大增多，自述胸背部疼痛加重，疗效评价为肿瘤进展。
    患者于2020年1月24日在河南省肿瘤医院免疫治疗科应用L-TIL细胞治疗，具体用药方案为：PD-1抗体（拓益）240毫克每21天一次，L-TIL细胞每3周一个治疗量静脉输注。应用L-TIL细胞治疗2个周期后，影像学检查结果为全身多发转移瘤明显缩小，腰背部疼痛消失，疗效评价为部分缓解。患者在L-TIL细胞回输后曾出现一过性低热，无其他特殊不良反应。目前患者肿瘤已持续缓解3个月。
    这名恶性黑色素瘤多发转移患者应用PD-1抗体治疗后肿瘤出现进展，应用L-TIL治疗2个周期后肿瘤明显缩小（见图3）。
    高全立主任的评价
    肿瘤对PD-1抗体的耐药分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药是指一开始肿瘤就对PD-1抗体治疗没有反应，继发性耐药是指开始应用PD-1抗体有效，后来又出现了肿瘤进展。
    肿瘤患者一旦对PD-1抗体治疗出现耐药，就很少有可选择的治疗方案了。好消息是在今年的AACR（美国癌症研究协会年会）会议上，美国莫菲特癌症研究中心的研究人员报道应用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗PD-1抗体耐药的肿瘤患者有较好的疗效，12例病例中有3例出现了明显的肿瘤缩小，其中2例肿瘤完全消失时间已超过一年。这样的结果让科学家们看到了TIL细胞治疗癌症的巨大潜力。
    然而，应用TIL细胞治疗也有很大的局限性。该治疗首先需要手术取得肿瘤组织用于TIL细胞的扩增；而对于晚期肿瘤病人来说，大部分很难再进行手术操作，因此严重限制了该技术的推广应用。其次，即便能手术取得肿瘤标本，由于TIL细胞在肿瘤组织中含量很少，也会有一部分病人出现培养失败。
    为了打破以上TIL细胞治疗的两大壁垒，河南省肿瘤医院免疫治疗科的研究人员探索出了从外周血中大量扩增TIL细胞的方法，并将其命名为L-TIL。相比从肿瘤组织中取得TIL细胞，L-TIL细胞取材更方便，且培养成功率几乎是100%。
    前期，我们尝试应用L-TIL细胞治疗了4例PD-1抗体治疗失败的晚期癌症病人，他们都是三线以上方案治疗失败的病人，其中3例出现了明显的肿瘤缩小，按RECIST评价标准（实体瘤的疗效评价标准）均达到了部分缓解的疗效，其中一个肿瘤患者的肿瘤接近完全消失；而且，应用L-TIL细胞治疗的副作用非常微小，4例患者均没有出现CTCAE（常见不良反应事件评价标准）分级2级以上的不良反应。为此，我们的研究者发起了一项临床研究，应用L-TIL细胞治疗PD-1抗体耐药的肿瘤患者。我们相信，L-TIL细胞能给更多肿瘤患者带来福音。
 （作者供职于河南省肿瘤医院）