GIO的防治策略
□陈献韬

尽管目前人们对糖皮质激素诱导性骨质疏松症（GIO）的认识有所提高，但是只有1/4的患者在开始进行糖皮质激素治疗时接受了最佳的骨质疏松症治疗，年轻患者（<50岁）和男性患者治疗缺乏比较明显。

GIO是可预防的疾病

鉴于糖皮质激素的使用是骨质疏松症最常见的医源性原因，GIO应被视为一种很大程度上可预防的疾病。
    尝试在剂量和持续时间方面尽量减少口服糖皮质激素的使用。例如，在适当的情况下，吸入或外用糖皮质激素应优先于口服给药。然而，应该记住，潜在的炎症性疾病也会导致骨质流失。因此，考虑到使用糖皮质激素的益处和风险，应用足够剂量的糖皮质激素来控制潜在的疾病也很重要。
    如果认为患者需要进行糖皮质激素治疗，还应考虑预防GIO，包括对患者尽早启动抗骨质疏松症的干预措施。
    基线评估应包括骨折风险评估，包括骨密度（BMD）和血清25-羟基维生素D、钙和肌酐水平。
    站立高度作为未来测量的基线，可能还有椎骨骨折评估或脊柱X线片，对于将接受泼尼松龙≥7.5毫克/天或等效剂量的患者可能是值得的。
    对服用糖皮质激素的患者进行骨骼保护的实际干预阈值，因国家和治疗指南而异。
    在没有使用FRAX（骨折风险评估工具）之类的工具进行绝对骨折风险评估的情况下，现在越来越多地使用其他几个参数对如何干预进行指导，包括患者的年龄（≥70岁）、糖皮质激素使用的剂量和持续时间（≥3个月）、骨密度T值（≤-2.5）和脆性骨折史。

非药物性预防和药物性预防措施

GIO的非药物性预防措施
    应评估所有开始或接受长期糖皮质激素治疗的患者，并就降低跌倒风险和改变生活方式提供建议。
    实现和维持足够的（膳食）钙摄入量（每天700毫克~1200毫克）和维生素D状态，必要时使用适当的补充剂。
    生活方式的改变包括均衡饮食，将体重控制在推荐范围内，戒烟、避免过量饮酒，以及针对个别患者量身定制定期负重或抗阻运动方案。
    GIO的药物性预防措施
    考虑到潜在疾病、患者年龄和并发症的异质性，以及所用糖皮质激素的类型、剂量和持续时间的可变性，GIO环境中的研究设计是复杂的。
    目前，治疗选择范围从抗再吸收、抑制破骨细胞活性和减少骨转换的药物（狄诺塞麦、用于口服或静脉注射的双膦酸盐）到合成代谢药物，以有利于平衡的方式刺激骨转换、骨形成（使用特立帕肽）。尤其是使用糖皮质激素的骨折风险高的患者，应尽早考虑进行骨保护治疗，并且只要接受中剂量或高剂量的糖皮质激素治疗，就应该持续治疗。
    双膦酸盐是GIO中使用最广泛的药物，口服阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和静脉注射唑来膦酸被广泛批准用于该适应证。
    唑来膦酸可以作为许多患者使用的一线替代品，对有胃肠道问题或依从性差的患者特别有用。
    唑来膦酸禁用于肾功能减退（肌酐清除率<35毫升/分）的患者，最常见的不良反应是流感样症状，这些症状通常是短暂的，可通过标准治疗（如服用扑热息痛）控制。糖皮质激素的使用是否会影响这种急性期反应的发生率尚不清楚，但总的来说，在GIO的情况下，双膦酸盐的使用通常具有良好的耐受性，治疗组和安慰剂组之间报告的不良反应数量没有统计学显著差异。
    双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的一些潜在并发症有些令人担忧，即与双膦酸盐相关的颌骨坏死和非典型性股骨骨折。
    也有报道称，使用糖皮质激素会增加这两种并发症的发生风险；与未使用糖皮质激素的患者相比，接受糖皮质激素和双膦酸盐治疗的患者，颌骨坏死似乎发生得更早且程度更严重。因此，应建议服用糖皮质激素的患者保持良好的口腔卫生，尤其是同时服用双膦酸盐的患者。
    地诺单抗是RANKL（是破骨细胞发育和活性的主要调节剂）的全人源单克隆抗体，在骨质疏松症的情况下每6个月通过皮下注射给药。
    狄诺塞麦通常耐受性良好。急性不良反应主要与低钙血症有关，特别是在维生素D缺乏和肾功能损害的情况下；对于易患低钙血症的患者，建议在每剂狄诺塞麦之前和首次给药后2周监测血清钙水平。
    与双膦酸盐不同，停止狄诺塞麦治疗后会出现骨质快速流失，在几个月内恢复到治疗前的骨折风险水平。在高危患者中，尤其是那些已有椎骨骨折的患者，停用狄诺塞麦可能会增加多发性椎骨骨折的风险。因此，如果考虑停止狄诺塞麦治疗，患者应改用另一种抗吸收疗法。然而，停用狄诺塞麦后的最佳双膦酸盐方案目前尚不清楚，但研究正在进行中。
    在狄诺塞麦治疗期间，发生颌骨坏死和非典型性股骨骨折的风险，似乎与双膦酸盐治疗期间观察到的风险相似。
    由于抑制骨形成在GIO的发病机制中有重要作用，骨合成代谢药物似乎提供了首选的治疗选择。在一项随机、双盲研究中，每日皮下注射特立帕肽（20微克），会使GIO患者的脊柱和髋部骨密度显著增加。此外，在特立帕肽治疗期间，还观察到新椎体骨折发生率的统计学差异显著降低。
    特立帕肽具有良好的安全性。
    使用特立帕肽的主要限制是其成本远高于其他治疗方案，以及每日皮下给药对患者依从性的潜在影响。高昂的成本导致特立帕肽在许多国家被保留用于骨折风险非常高的患者。然而，鉴于使用特立帕肽的GIO患者的骨密度和椎体骨折结果优于使用阿仑膦酸钠的患者，特立帕肽可被视为骨折风险较高的患者的一线替代药物。

监测骨保护治疗

GIO骨保护治疗的目标是降低骨折风险。
    由于难以评估骨折风险，因此在GIO中监测骨质疏松症治疗效果的目的是确保患者的依从性，识别不良反应或不充分的反应，以决定是否需要转换治疗，或者在治疗可能中断的情况下有足够的应对措施。
    在糖皮质激素治疗的前12个月内，GIO患者的骨质流失发生率比较高。特别是在接受高剂量糖皮质激素治疗时，1年时的基线测量值和随访骨密度测量值对于评估治疗反应是合理的，然后以合适的时间间隔（例如每2年）进行测量。
    当怀疑发生椎骨骨折时，应将进行脊柱成像（例如，椎骨骨折评估）复查与骨密度测量结合起来。
    在女性绝经后发生骨质疏松症的情况下，骨转换标志物在评估对骨质疏松症治疗的反应方面具有已经确定的作用。

治疗失败的判断标准

GIO治疗失败的定义：GIO患者在治疗期间发生两次或多次骨折，骨重塑标志物（GIO中的CTX）连续测量没有被抗再吸收治疗抑制，或骨密度继续降低。
    对于骨密度，一些指南规定了阈值。例如，骨密度损失每年至少10%，或每平方厘米体积骨密度下降≥0.03克，或骨密度损失高于最不显著的变化（从骨密度测量的精度误差得出的阈值）。
    GIO患者治疗失败，通常表明需要重新评估患者的依从性，特别是口服双膦酸盐的患者，以及转换治疗的可能性（从口服到静脉或皮下给药，或从应用抗吸收剂到合成代谢剂）。

结 论

在临床实践中，对骨质疏松症的管理，尤其是干预的阈值，可能会有所不同，因为它们取决于每个国家的卫生保健政策、资源、治疗可用性和成本。
    糖皮质激素作为免疫抑制剂，被广泛用于各种炎症。长期或大剂量使用糖皮质激素会对骨骼产生不利影响，导致GIO和骨折风险增加。
    糖皮质激素导致的骨质疏松症，与使用糖皮质激素的初始阶段增加破骨细胞功能，随后成骨细胞和骨细胞凋亡导致骨形成下降有关。
    GIO应被视为一种很大程度上可以预防的疾病。
    预防GIO的策略包括最小化糖皮质激素剂量和治疗持续时间，结合非药物管理，如建议患者改变生活方式。应考虑对所有骨折风险增加的患者进行药物干预，因为有充分的证据表明这样做可以预防骨质流失，这意味着对预防骨折具有有利的风险比。
    GIO是继发性骨质疏松症的常见原因，是一种医源性疾病。从长远来看，GIO的主要发病机制是骨形成减少。骨折风险与服用糖皮质激素的剂量和持续时间相关，停药后骨折风险似乎迅速降低；需要糖皮质激素治疗的潜在疾病通常都会导致骨质流失。建议所有接受糖皮质激素治疗的患者评估骨折风险，且最好在治疗开始时就进行评估。提倡对所有接受长期糖皮质激素治疗的患者进行非药物管理（如营养和运动）。在可能的情况下，应考虑使用最低有效剂量和持续时间的糖皮质激素。对骨折高危患者推荐药物治疗；抗吸收剂是主要选择，但也可以考虑合成代谢疗法。