糖皮质激素导致骨质疏松的病理机制
□陈献韬

糖皮质激素在临床上使用非常广泛，可以说各个系统的疾病都要用到这个药物。
    内源性糖皮质激素过多或缺乏，均对骨骼健康及发生骨折的风险具有明显影响。
    目前，外源性糖皮质激素被广泛地用于抑制炎症或免疫系统。但是，长期高剂量使用糖皮质激素，会使很大一部分患者发生糖皮质激素诱导性骨质疏松症（GIO）。
    几十年来，外源性糖皮质激素一直被用来抗炎或作为免疫抑制剂使用。
    在英国和美国，约有1%的成年人长期口服糖皮质激素，主要用于治疗关节病和消化系统疾病。医学专家发现，糖皮质激素诱发的骨质疏松症（GIO）等并发症，与患者长期使用糖皮质激素有关，这是骨质疏松症最常见的继发性原因。
    患者要对糖皮质激素不滥用也不“畏用”，要在医生的指导下将糖皮质激素的治疗作用最大化、副作用最小化。

过去和现在接触糖皮质激素会增加发生骨折的风险。松质骨，例如椎骨或股骨近端，更容易受GIO影响。在一项研究中，口服糖皮质激素的人发生椎骨骨折的风险几乎增加3倍，而发生髋部骨折的风险增加1倍。骨折的发生率受使用时间（累积剂量）和当前剂量的影响。例如，那些开始使用糖皮质激素（≤6个月）的患者，椎骨骨折的平均发生率为5.1%，非椎骨骨折的发生率为2.5%。而长期使用糖皮质激素（>6个月）的患者，椎骨和非椎体骨折的发生风险分别为3.2%和3.0%。停用糖皮质激素可降低骨折发生风险。例如，停用糖皮质激素2个月~6个月后，骨折的发生风险比继续使用的患者低29%，与停药1年后未接触糖皮质激素的未暴露患者相似。
    1.糖皮质激素暴露史能增加骨折发生风险，并且停止使用糖皮质激素与骨折发生风险降低相关；
    2.非口服糖皮质激素对骨折发生的影响不明确；局部使用糖皮质激素对骨折发生的影响，似乎比通过其他途径使用糖皮质激素更低；
    3.在使用糖皮质激素的情况下，高BMI（身体质量指数）、低骨密度（BMD）、吸烟、过量饮酒、频繁跌倒及有髋关节骨折家族史均能提高骨折的发生率。

由于经常有共存的发生骨折的风险因素，包括需要糖皮质激素治疗的潜在疾病，因此对发生骨折风险的研究变得复杂。年龄较大、高BMI、低骨密度、吸烟、过度饮酒、频繁跌倒和有髋部骨折家族史，都会增加使用糖皮质激素时发生骨折的风险。此外，潜在的炎症性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和其他呼吸系统疾病也可能增加发生骨折的风险。在患者有类风湿关节炎的情况下，可以看到疾病影响的最佳证据，导致其作为独立风险因素被纳入FRAX（骨折风险评估工具）。最后，个体对糖皮质激素有益和不利影响的敏感性，似乎受糖皮质激素受体多态性的影响。

对骨细胞的影响
    GIO的病理生理机制主要为长期骨形成受损或减少，初始阶段（开始治疗后的第一年）骨吸收增加。糖皮质激素抑制成骨细胞生成，促进成骨细胞凋亡，同时延长破骨细胞的寿命。
    近年来，糖皮质激素对骨细胞，特别是成骨细胞的自噬作用及调节作用越来越受到关注。
    医学专家已经确定，骨细胞在调节骨重塑和整合机械、激素信号以及调节成骨细胞和破骨细胞的活性方面具有核心作用。
    糖皮质激素除了诱导骨细胞凋亡外，还有其他几种影响。例如，糖皮质激素似乎可以改变骨陷窝周围骨组织的弹性模量，骨陷窝-骨小管系统中液体流动的中断也可能有助于改变周围骨骼的材料特性。
    此外，骨细胞凋亡与骨骼血管分布、血管生成、水合作用和强度的降低有关，即使在BMD降低明显之前，这些都是导致骨折发生的潜在机制。
    总之，糖皮质激素对骨细胞的这些影响被认为可以解释GIO的初始阶段和长期阶段。来自成骨细胞和骨细胞的RANKL（破骨细胞分化激活的关键因子）表达的初始刺激，导致骨吸收增加和骨快速流失。
    与此同时，成骨细胞生成的减少、成骨细胞和骨细胞凋亡的增加，会减少骨形成；从长远来看，会导致破骨细胞生成信号的减少。糖皮质激素诱导的RANKL与骨保护素比率增加，促进破骨细胞的分化和成熟，导致骨吸收增强。这种机制以及对白介素6表达的其他影响，可能是在开始糖皮质激素治疗的患者中观察到的骨吸收短暂增加的基础。然而，糖皮质激素对破骨细胞功能的长期影响尚不清楚。
    多项研究结果表明，糖皮质激素可以破坏破骨细胞的骨架，导致破骨细胞活性降低，尽管糖皮质激素可以延长它们的寿命。
    对骨代谢的间接影响
    胰岛素样生长因子1通过刺激Ⅰ型胶原合成促进骨形成，同时抑制骨胶原降解和成骨细胞凋亡。然而，糖皮质激素抑制胰岛素样生长因子1基因转录，这种作用可以被甲状旁腺激素（PTH）逆转，从而对基于PTH疗法管理的GIO患者有潜在影响。
    钙稳态也受到糖皮质激素的不利影响。无论维生素D状态如何，由于十二指肠活性钙转运蛋白的表达减少，使用糖皮质激素都会降低肠道吸收钙的能力。
    肾小管对钙的重吸收也受到糖皮质激素的抑制，并且这些低钙刺激可能使服用糖皮质激素的患者发生继发性甲状旁腺功能亢进症。
    此外，糖皮质激素似乎也直接影响PTH的分泌，骨细胞上PTH受体数量和亲和力的增加可能会增强对PTH的敏感性。然而，虽然甲状旁腺功能亢进症可能导致初始阶段骨质流失，但它似乎并不是长期GIO的主要因素。
    此外，典型GIO主要与松质骨丢失相关，而甲状旁腺功能亢进症与皮质部位的骨丢失相关。
    使用重组人生长激素（rhG），可促进糖皮质激素水平过高的个体的骨重建。重组人生长激素是通过重组基因技术合成的与脑垂体分泌的生长激素类似的激素。
    另外，促性腺激素的分泌可以被糖皮质激素抑制，导致雌激素和睾酮的产生减少，骨吸收增强。
    除了对骨骼健康的影响外，糖皮质激素还会对肌肉质量和力量产生负面影响，从而增加发生跌倒的风险。
    糖皮质激素导致肌肉萎缩的机制尚未完全确定。
    当存在过量的糖皮质激素时，也可观察到肌原纤维蛋白的降解增加。
    根据上面的内容，总结如下：糖皮质激素对成骨细胞信号通路具有直接作用；糖皮质激素能诱导骨细胞凋亡；糖皮质激素能对钙稳态造成负面影响，且能抑制肾小管的钙重吸收能力。（作者供职于河南省洛阳正骨医院）