7月21日,青岛市科技局、青岛市外国专家工作处、青岛国际院士港管理处、青岛永展医药科技有限公司召开“爱的激素(催产素)可以消除痛苦的焦虑” 新闻发布会,公布了加拿大皇家科学院院士、西安交大前沿科学技术研究院教授卓敏团队最新研究成果:催产素消除焦虑、治疗慢性痛的作用机制。

据了解,慢性痛是一种严重的临床疾病,除单纯的疼痛感之外,还会引发焦虑、抑郁、恐惧等负性情绪,进而反向增加患者的疼痛感,形成疼痛-负性情绪-深度疼痛的恶性循环,极大损害患者身体健康、增加社会经济负担。据了解,全世界约20%的人口长期遭受该病痛的折磨。

卓敏院士团队研究发现,慢性痛可以引起大脑皮层的突触可塑性变化,这些变化与慢性痛的痛觉和焦虑行为密切相关,而大脑皮层的前扣带回区域(ACC)突触传递的长时程增强(LTP)则是慢性痛重要的分子机制。2015年,卓敏院士团队在Neuron杂志刊文,成年小鼠的皮层突触存在一种突触前LTP(即Pre-LTP),依赖于突触前红藻氨酸受体(KA受体)而不依赖于NMDA受体。在突触水平上,Pre-LTP增强神经递质的突触前释放,导致突触后受体的敏化,增强了慢性痛的突触传递,进一步导致焦虑和引起疼痛感觉加剧;抑制Pre-LTP的表达,则可以减弱慢性痛动物中的焦虑行为。

此前,该团队研究发现,催产素可能通过下行的抑制系统产生这种镇痛作用。

催产素(Oxytocin,OXT),是一种经典的神经垂体激素和神经调质,在哺乳动物的各种生理功能中发挥重要作用。一项针对儿童和成人参与的临床研究发现,焦虑水平较低的参与者的脑脊液和血浆中催产素浓度比较高。诸多研究均表明,催产素可以减少人们的焦虑,增强社交能力,提高人们的幸福感觉,因此也被称为“爱的激素”。但“爱的激素”消除焦虑、缓解与治疗慢性痛的作用机制一直处于科研盲区。

此项研究(Cell Report, 2021)成功破解了这一难题。该团队综合利用转基因小鼠、光遗传学、电生理学、以及药理学等技术研究发现,催产素可以选择性的消除慢性痛导致的焦虑行为和焦虑相关的Pre-LTP,这种作用很可能是通过皮层里面的抑制性神经元产生的。

作为青岛国际院士港重点引进、倾力扶持的项目,卓敏院士团队长期致力于人类脑健康领域的新药研发,脑疾病预防、治疗与康复,在疼痛、药物成瘾、焦虑、抑郁、阿尔兹海默症等脑疾病领域拥有10余项国际新药专利,在国际技术合作和成果转化方面处于领先地位。本次研究成果进一步证明了ACC的突触前LTP在神经病理性痛产生的焦虑中扮演的重要作用,为未来通过激活催产素受体,或者通过抑制Ca2+依赖的腺苷环化酶治疗慢性痛导致的焦虑提供了一个全新的思路与实现路径。

该项研究工作通过国际合作得到了西安交通大学前沿科学技术研究院、多伦多大学、青岛永展医药科技有限公司等单位的支持。

人物资料:卓敏,福建霞浦人,加拿大皇家科学院院士,加拿大多伦多大学生理系终身正教授。专注于中枢学习记忆机制, 痛觉传递的中枢可塑性及其突触分子机制,焦虑和其他精神病机制的研究。致力于中枢神经痛镇痛新药、抗成瘾新药的开发与转化。卓敏院士在国际权威杂志Nature,Science,Neuron,Nature Neurosci,J Neurosci等杂志上发表研究论文200余篇, 综述24篇。除了致力于基础研究,他认为生物医学研究最终应该造福于人类。目前,已拥有5项有关新药研制的国际及美国专利。

爱的激素(催产素)可以消除焦虑

——新闻发布截止时间:2021年7月21日

慢性痛是一种严重的临床疾病,全世界大约20%的人口长期遭受慢性痛的折磨。慢性痛对机体的危害除了单纯的疼痛感觉之外,还会引发焦虑、抑郁、恐惧等负性情绪。这些负性情绪又会进一步增强患者的疼痛感觉,发生疼痛-负性情绪-疼痛的恶性循环,从而进一步增加了患者和社会的经济负担。我们实验室长期研究发现慢性痛可以引起皮层的突触可塑性变化,这些突触可塑性的变化与慢性痛的痛觉和焦虑行为密切相关。目前在医学界,无论是基础研究还是在临床上,大脑皮层的前扣带回区域(ACC)被公认为同时在疼痛感知和情绪调节方面具有非常重要作用。中枢敏化,如突触传递的长时程增强(LTP)是哺乳动物中枢神经系统中生理和病理条件下发生长期变化的关键细胞机制。我们的研究表明,ACC突触传递的长时程增强是慢性痛重要的分子机制。

2015年,我们在Neuron杂志报道了,成年小鼠的皮层突触存在一种突触前LTP,即Pre-LTP。这种Pre-LTP依赖于突触前红藻氨酸受体(KA受体),而不依赖于NMDA受体。在突触水平上,Pre-LTP增强神经递质的突触前释放,导致突触后受体的敏化,增强了慢性痛的突触传递,进一步导致焦虑和引起疼痛感觉加剧。抑制Pre-LTP的表达,可以减弱慢性痛动物中的焦虑样行为。在焦虑模型的动物实验中,Pre-LTP的诱导会被抑制,证明Pre-LTP在慢性痛相关的焦虑中的具有重要作用。

催产素(Oxytocin,OXT)是一种经典的神经垂体激素和神经调质,在哺乳动物的各种生理功能中起着重要作用。催产素主要由下丘脑的室旁核(PVN)和视上核(SON)的神经元合成,这些神经元具有伸入垂体后叶的轴突,并将OXT释放到血液中以促进分娩和哺乳。早期研究发现催长素也参与疼痛的调节,催产素调控急性痛或生理性痛的传导,比如在生小孩,或者是母亲喂奶过程具有镇痛作用。我们实验室早期的文章(Wei F, et al. 2002, Journal of Physiology)通过利用催产素基因敲除的小鼠,发现催产素可能通过下行的抑制系统来产生这种镇痛作用。除此之外,很多研究也报道催产素在焦虑和抑郁相关的精神疾病中发挥重要作用。

催产素也被称为“爱的元素”,它可以减少人们的焦虑,增强社交能力,提高人们的幸福感觉。一项针对儿童和成人参与的临床研究发现焦虑水平较低的参与者的脑脊液和血浆中OXT浓度比较高。据报道抑郁症患者中,OXT的水平在夜间会降到最低。中枢系统长期的OXT治疗可以减少因高水平焦虑相关行为而导致的大鼠焦虑症。综上所述,催产素对焦虑的调节有很重要的作用,但是它又是通过怎么样的大脑机制来减少焦虑还不清楚。

在这篇研究中,我们利用转基因小鼠、光遗传学、电生理学、以及药理学等综合技术研究发现催产素可以选择性的消除慢性痛导致的焦虑行为和焦虑相关的Pre-LTP,这种作用很可能是通过皮层里面的抑制性神经元产生的。在腓总神经结扎(CPN)的慢性痛小鼠中,用高架十字迷宫(EPM)和旷场实验(Open field test)可以明显检测到小鼠的焦虑行为。当我们在ACC微量注射催产素的时候,可以显著减少慢性痛导致的焦虑行为。我们进一步用光遗传的方法激活内源性催产素在ACC的释放也可以显著降低慢性痛相关的焦虑行为,而抑制内源性催产素的释放对焦虑行为没有影响。通过电生理研究发现,外源或内源性催产素选择性地抑制ACC神经元Pre-LTP的维持,而对Post-LTP没有影响。催产素兴奋抑制性中间神经元从而增强抑制性突触传递,该作用受到GABAA受体和G蛋白偶联受体调控的信号通路的调节。此外,在慢性痛动物中,我们还发现PVN的催产素浓度和ACC的催产素受体的表达都上调,催产素可以进一步改变兴奋性和抑制性突触传递的平衡。

这篇研究工作进一步证明了ACC的突触前LTP在神经病理性痛产生的焦虑中扮演的重要作用,我们的研究结果为未来治疗慢性痛导致的焦虑提供了一个新机制,这个机制可能可以用来解释催产素在皮层的广泛作用机制。我们早期研究利用药理学和基因敲除技术发现Ca2+依赖的腺苷环化酶AC1在Pre-LTP中其关键作用。因此,未来通过激活催产素受体,或者通过抑制Ca2+依赖的腺苷环化酶,我们可以选择性的减弱慢性痛导致的焦虑。

这项工作通过国际合作与多个单位联合完成,包括西安交通大学前沿科学技术研究院、多伦多大学以及青岛国际院士港的青岛永展医药科技有限公司。

青岛永展医药科技有限公司

青岛永展医药科技有限公司成立于2019年,由加拿大皇家科学院卓敏院士创立,专注于神经病理性痛镇痛新药和抗药物成瘾新药研发,涵盖新药研发,脑疾病的预防、诊断、治疗与康复等方面。公司聚焦于疼痛、药物成瘾、焦虑、抑郁、老年痴呆症及阿尔兹海默症等脑疾病领域的国际技术合作和成果转化,目前拥有五项全球新药专利,覆盖中美欧日韩等主要国家地区。同时大力推进专业领域人才培养及学科建设,提高脑健康、脑康复相关研究的科研水平。公司设立有国际脑科学研究院,将致力于脑科学基础研究和相关的转化医学研究。

永展医药

永展医药成立于2015年,由加拿大皇家科学院卓敏院士创立,专注人类脑健康领域产业化发展,涵盖新药研发,脑疾病的预防、诊断、治疗与康复等方面。 公司聚焦于疼痛、药物成瘾、焦虑、抑郁、老年痴呆症及阿尔兹海默症等脑疾病领域的国际技术合作和成果转化,目前拥有十余项全球新药专利,覆盖中美欧日韩等主要国家地区。同时大力推进专业领域人才培养及学科建设,提高脑健康、脑康复相关研究的科研水平。公司致力于基于大脑的全新靶点的一类创新药(First-in-class)的研发。永展医药始终以创新为核心,致力于成为脑科学转化医学领域的先锋。

青岛国际院士港

青岛国际院士港,是李沧区委、区政府坚持创新驱动和人才优先发展战略,打造院士聚集区。青岛国际院士港正式运作以来,开展了一系列卓有成效的院士引进工作。青岛国际院士港通过院士创新创业活动,培养出一批科技创新和创业人才,转化出一大批重大科技成果,培育出千亿级产业链。实现"引进一个院士,带来一个团队,落地一个项目,带动产业优化"的连锁效应,将李沧区打造成为国内院士聚集区、战略性新兴产业聚集区,成为全国知名的研发之城、创新之城、设计之城和智慧之城。青岛国际院士港位于李沧区金水路171号,毗邻2014年青岛世园会原址,比邻滨海大道、中国海洋大学。根据未来发展要求,青岛国际院士港进行了整体布局和功能区域划分,包括院士创新创业区,博士创业孵化区、创业加速区,人才公寓以及商务配套区。青岛国际院士港定位于网络信息技术、生物医药、高端装备制造、新能源及新材料、高端设计等产业领域,重点引进各国世界级水平的院士和中国科学院院士、中国工程院院士(含外籍院士)以及海内外博士团队。采取"政府引导、企业经营、市场运作、专注创业"的运作模式,积极探索政府购买服务、市场化的运作模式,以制度创新促进科技创新,以人才高地建设推进创新高地建设,以环境优势增强竞争优势,为李沧区追赶式发展提供智力支持和产业支撑。

西安交通大学前沿科学技术研究院

西安交通大学前沿科学技术研究院(简称“前沿院”)是西安交通大学于2010年投资筹建的首个“学术特区”,共设11个研究中心,涵盖物理学、化学、化学工程与技术、材料科学与工程、生物医学工程、生物学等一级学科,实行国际通行的科研管理体制。前沿院的建院目标是通过鲜明的学科交叉特色,发展成为世界一流的大型基础科学研究院,同时作为改革的试点,为我国实现科研体制改革的国家战略提供经验。前沿院师资力量雄厚,具有国家级人才称号(院士、优青等)的教师比例(50%)位居全国前列。科研平台完善,拥有价值一亿多元、校内规模最大的理科多学科交叉研究平台。前沿院在短时间内建立了不可替代的学术地位,成为了西安交大发表高水平论文的主要基地之一,多篇论文发表在Nature、Science、Nature Reviews Neuroscience、Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie-International Edition、Physical Review Letters等国际顶级学术期刊上,部分研究成果已经成为相关领域的国际研究热点。Nature旗下的Nature Index 2016 RISING STARS(自然指数2016新星榜)特别评价前沿院是“西安交大进步的突出代表之一”,强调前沿院多学科交叉产生的效果强力推动了交大理科的发展。前沿院科研基础坚实、实力发展迅速,获得了神经科学领域国际最高奖“Brain Prize”、 国家科学技术奖——国家自然科学奖二等奖、教育部自然科学一等奖等国内外著名奖项,已承担科技部973首席、青年973、教育部创新团队发展计划、国家重点研发项目课题、国家自然科学基金重点和优青等多项大型科研项目,多位教师连年入选爱思唯尔“中国高被引学者榜单”和汤森路透“全球高被引科学家名单”。前沿院以一流的师资和多学科交叉的研究平台指导学生产出的研究成果引领了国际范围的研究热潮、开辟了新的研究领域,国际化、精英化的模式培养学生具有高度的独立创新能力和出色的国际竞争力,为我国探索一流创新人才的培养机制提供了有益经验。前沿院被中央组织部等部门评为“全国专业技术人才先进集体”,并被《人民日报》《中国科学报》等各大媒体多次报道。其发展模式获得了国家部委的高度认可,并对国内兄弟院校的人才引进和管理模式产生了积极的影响。

推荐阅读文献:

1.Li, X.H.,et al., Oxytocin in the anterior cingulate cortex attenuates neuropathic pain and emotional anxiety by inhibiting presynaptic long-term potentiation. Cell Reports (2021). 109411.

2. Koga, K., et al., Coexistence of Two Forms of LTP in ACC Provides a Synaptic Mechanism for the Interactions between Anxiety and Chronic Pain. Neuron, 2015. 86(4): p. 1109.

3. Zhuo, M., Neural Mechanisms Underlying Anxiety-Chronic Pain Interactions. Trends Neurosci, 2016. 39(3): p. 136-145.

4.Robinson, D.A., et al., Oxytocin mediates stress-induced analgesia in adult mice. J Physiol, 2002. 540(Pt 2): p. 593-606.

5.Bliss, T.V., et al., Synaptic plasticity in the anterior cingulate cortex in acute and chronic pain. Nat Rev Neurosci, 2016. 17(8): p. 485-96.

6.Wang, H., et al., Identification of an adenylyl cyclase inhibitor for treating neuropathic and inflammatory pain. Sci Transl Med, 2011. 3(65): p. 65ra3.

更好地理解疼痛和焦虑之间的联系,揭示了治疗的机会

卓敏博士和他的团队发现了疼痛和焦虑之间联系的生物学基础

加拿大神经科学协会

疼痛既有身体上也有情感的组成部分。焦虑在罹患慢性疼痛的人中很常见,而患有焦虑的人更有可能患慢性疼痛。卓敏博士和他在多伦多大学的团队在一个被称为前扣带皮层(ACC)的大脑区域的神经元连接中发现了这种联系的生物学基础。更令人振奋的是,他们发现了一种可以缓解慢性疼痛相关焦虑的分子。2015年5月27日,卓敏博士在不列颠哥伦比亚省温哥华举行的第9届加拿大神经科学年会上发表最近的研究结果。

“这项研究为解释ACC神经元在慢性疼痛等病理条件下的多重功能提供了第一个突触机制。”卓敏博士介绍道。

慢性疼痛可以被看作是一种学习的记忆:重复练习钢琴作品可以让你通过易化相应的信号在神经元间传递来学会它,持续存在的疼痛可能会变成慢性疼痛,因为你的神经元在传递疼痛信号方面变得更有效。这种通过重复使用而加强神经元之间的联系被称为长时程增强或LTP。卓敏博士实验室之前的研究表明,在慢性疼痛的动物模型中,LTP发生在大脑中被称为前扣带皮层或ACC的部分,抑制LTP可以减少慢性疼痛。

有趣的是,在患有焦虑症的人类和动物焦虑模型中也可以看到ACC活动的增加。然而,ACC在慢性疼痛和焦虑中的LTP的差别,以及两者相互作用会导致焦虑患者更多的疼痛,或疼痛患者更多的焦虑的原因尚不清楚。。

突触是神经元相互交流的结构。LTP最常见的形式是突触后神经元中受体数量的增加。这被称为突触后LTP(post-LTP),因为它存在于突触后。另一种鲜有被研究的LTP形式发生在突触前,包括从上游的神经元释放大量的信号。这被称为突触前(pre-LTP)。通过使用特异性阻断pre-LTP或post-LTP的分子,,卓敏博士在ACC发现了一种新的pre-LTP形式。Pre-LTP以前只在其他大脑区域中被观察到。

“证明 pre-LTP 和post-LTP可以在同一个皮层突触中共存是很新颖的发现!”卓敏博士说。“与post-LTP相比,pre-LTP使用了一套不同的分子来诱导和表达损伤相关的突触传递增强;它在未来为我们可以选择性地控制焦虑和疼痛提供了新的机会。”

卓敏博士的团队还表明,pre-LTP和post-LTP在慢性疼痛条件下共同存在,但pre-LTP只在疼痛变成慢性时才会出现,而不出现在急性疼痛的情况下。他们发现,阻断pre-LTP减少焦虑,另外在没有疼痛的动物中,焦虑也导致pre-LTP。这些实验使他们得出ACC神经元中的Pre-LTP可以介导焦虑这一结论。

ACC中两种LTP(焦虑相关的pre-LTP与,疼痛相关的post-LTP)存在形式的发现,,解释了为什么这疼痛与焦虑是相关的。这两种情况都能导致ACC神经元之间谷氨酸信号传递的增强。

卓敏博士的团队还发现了一种叫做NB001的新分子,它可以特异性地阻断神经元的pre-LTP,并在慢性疼痛的动物模型中具有强大的镇痛作用。对pre-LTP和post-LTP信号通路的进一步研究将揭示治疗疼痛和焦虑的新药物靶点。

“这项工作是与三个不同国家的全球合作的结果,每个国家都进行了有价值和新颖的研究。这种全球合作的模式将被未来优秀的科学研究所采用。”卓敏博士总结道。

突出机制可能与疼痛、焦虑有关

前扣带皮层可塑性的新形式可以提供目标治疗——2015.1.21

痛苦和焦虑就像一棵攀援在锻造的栅栏门上的藤蔓,不可避免地交织在一起。患有慢性疼痛的人经常会患焦虑症,而焦虑会使疼痛恶化。由加拿大多伦多大学的卓敏领导的研究表明,ACC中的一种新型突触可塑性可能解释了与慢性疼痛相关的焦虑。这项工作于12 月31日在线发表在神经元杂志。

“这项研究使我们更接近于了解大脑中疼痛和焦虑之间的相互作用”,美国马里兰大学、美国巴尔的摩马里兰大学David Seminowicz和美国贝塞斯达国家补充和综合健康中心Marta Ceko写道。他们没有参与工作研究。

大脑中的疼痛

疼痛研究的主要挑战之一是找到逆转慢性疼痛的方法。脊髓或皮质水平的突触长时程增强是慢性疼痛的细胞模型。X.-Y.Li 等人研究了酶 PKMζ 在 ACC 的神经元在小鼠周围神经损伤后维持 LTP 和增强疼痛敏感性。

神经损伤似乎导致 PKMζ 的上调和磷酸化。这通过增加 AMPA 受体的数量触发了 ACC 中某些突触的 LTP。LTP 仅限于由神经损伤激活的 ACC 神经元。在神经损伤后数天阻断 ACC 中的 PKMζ 可使疼痛行为正常化。 因此,PKMζ 可能是治疗慢性疼痛的一个有希望的靶点。